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Cancer Cell | 老藥新用—ERBB2抑制劑有望用于治療急性髓性白血病
來源:     時間 : 2019-07-16

急性髓性白血病 (AML) 是一類高致死率的腫瘤,患者的5年生存期僅僅只有27%。目前,標準的治療方案為:阿糖胞苷與蒽環類聯用誘導緩解,隨后利用化療鞏固或者骨髓移植。然而,盡管60%-70%患者在接受誘導治療之后能得到完全緩解,但是絕大部分在3年之內都會出現復發的現象,究其原因則是因為對化療形成抵抗能力的白血病干細胞 (LSCs, leukemic stem cells) 的過度增殖。因此,針對LSCs代謝特征找到有效的治療策略對于AML患者來說刻不容緩。

事實上,LSCs與正常細胞相比,其生物學特性大抵相同。比如說,最先定義的CD34+/CD38-LSC細胞表型對于普通的造血干細胞 (HSCs, hematopoietic stem cell) 也同樣適用。因此,針對 LSCs的特異性清除存在相當大的難度。然而,令人振奮的是,近些年的研究表明HSCs 和LSCs 之間能量代謝存在很大的差異:HSCs主要依賴無氧糖酵解 (anaerobic glycolysis) 供能,而LSCs則很大程度上依賴線粒體的氧化磷酸化 (OXPHOS) 產能【1,2】。那么基于這一發現,我們能否找到一個特異性清除AML患者中LSCs的治療方案呢?

2019年7月8日,來自加拿大蒙特爾大學的 Guy Sauvageau 教授研究團隊在Cancer Cell上發表了題為 Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia的研究,他們報道一種已知的ERBB2抑制劑——木利替尼(Mubritinib)【3】,對于化療抵抗的急性髓性白血病具有很好抑制效果,并且闡明了其中的分子機制,揭示了這一傳統的小分子抑制劑新的功能。

作者首先分析了263例AML患者病人樣本的臨床數據(包括化療方案,生存時間等)進行分析,然后選取了14例在接受治療之后效果好和23例效果差的AML病人樣本進行體外培養。通過比較60種酪氨酸激酶抑制劑對于這些原代培養AMLs細胞的GI50(抑制細胞增殖50%的濃度),作者驚奇地發現ERBB2抑制劑--木利替尼,可以高效且選擇性地抑制治療效果差的AMLs細胞的增殖。為了證實這一發現,作者將樣本量擴大至200例。結果同樣顯示,治療效果差的AMLs患者來源的原代細胞相比較治療效果好的AMLs對于木利替尼響應更加敏感,而作為對照的造血干細胞則完全不受影響。此外,作者發現給接種MLL-AF9細胞 (一種預后很差AMLs來源的腫瘤細胞) 的小鼠口服木利替尼可以非常有效地抑制腫瘤細胞在體內的骨轉移和脾臟轉移,并且延長小鼠的生存時間。這些結果都說明,木利替尼在可以高效且特異性地殺傷腫瘤預后差的AMLs細胞。

那么,木利替尼殺傷AMLs細胞的分子機制是什么呢?為了搞清楚這個問題,作者首先選用了ERBB2另外一個抑制劑——拉帕替尼去處理AMLs細胞,結果發現并沒有響應,因此作者排除了木利替尼是通過ERBB2來發揮功能。緊接著,通過對木利替尼進行探針標記,作者發現木利替尼在加入到細胞之后主要定位于線粒體中,而不是定位于酪氨酸激酶受體ERBB2所在的細胞膜上。進一步,LC-MS結果表明,TCA循環中的代謝物在木利替尼處理之后顯著下降,這提示,線粒體的呼吸作用可能被損壞。并且這一結論通過檢測ADP/ATP和AMP/ATP比值以及線粒體的呼吸作用得到了驗證。緊接著,作者通過深入地探究發現:木利替尼可以抑制線粒體的復合體I(NADPH脫氫酶),并且,在細胞內回補泛醌 (ubiquinone) 或者一種釀酒酵母表達的且對魚藤酮不敏感的NADPH脫氫酶—NDl1可以有效逆轉木利替尼的效果。通過這些實驗,作者證明了木利替尼是通過抑制AMLs細胞的電子呼吸傳遞鏈來發揮功能,并且找到了其具體的作用位點。

接下來,作者想探究這樣一個問題:為什么有的AMLs細胞對于ETC復合體I活性的依賴程度高,從而對木利替尼響應很好,有的卻沒有響應呢?究竟是哪些特定細胞遺傳學/分子風險因素導致AMLs對木利替尼響應的不同?如果能回答這個問題,無疑能幫助我們根據不同類型AMLs采取針對性的治療措施。因此,作者通過一系列的實驗總結出了不同類型的AMLs對于ETC復合體I依賴程度。見下圖。

最后,作者選取了兩例攜帶不同突變的AMLs病人腫瘤樣本并借用人源腫瘤異種移植模型 (PDX) 進一步證實了上圖中所總結的發現。

綜上,Guy Sauvageau 教授發現了木利替尼這一為人熟知的ERBB2酪氨酸激酶受體抑制劑可以用于治療急性髓性白血病的新功能。更為重要的是,他們的工作揭示了不同細胞遺傳學以及分子風險因素AML的代謝特征,這將為今后AML的靶向治療提供一個很好的指導作用。最后值得一提的是,木利替尼已經完成了針對ERBB2+實體瘤的一期臨床試驗,未來很有希望開發成為針對AML的新藥。

原文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.003

參考文獻

1. Ho,T.et al. Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells. Nature 543,205–210.(2017).

2. Raffel,S.et al. BCAT1 restricts alpha-KG levels in AML stem cells leading to IDH mut-like DNA hyper-methylation. Nature  551,384–388. (2017).

3. Nagasawa, J.et al. Novel HER2 selective tyrosine kinase inhibitor, TAK-165, inhibits bladder, kidney and androgen-independent prostate cancer in vitro and in vivo. Int.J.Urol. 13,587–592.(2006)

               

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